当前位置:主页 > 科技前沿 > LYTAC技术,为靶向降解细胞外以及膜结合蛋白开辟新的可能_健康频

LYTAC技术,为靶向降解细胞外以及膜结合蛋白开辟新的可能_健康频

文章作者:admin / 发表时间:2020-09-29 / 点击:

到此,研究人员充分证明了LYTAC降解蛋白的可行性和有效性。而这与PROTAC的功能形成非常有趣的互补,一个结合蛋白质的胞外结构域,一个结合蛋白质的胞内结构域。同时,作为新发现的成药方法,LYTAC还有很多不足之处需要被完善,但总体来说,LYTACs作为能够扩大可降解蛋白质范围的有效工具,前景非常令人期待。美迪西也将持续关注这种新方法的进展情况,希望可以帮助进一步揭示LYTACs的合成以及药代动力学、毒理学特性等。

7月29日,最新发表在Nature杂志上的一项研究中,来自斯坦福大学的科学家团队报道了一种不同的蛋白降解技术??溶酶体靶向嵌合体(lysosome-targeting chimaeras, LYTACs),为靶向降解细胞外以及膜结合蛋白开辟了新的可能。

但是PROTAC并不能解决所有的靶点问题。比如,PROTAC技术的靶点通常是胞内蛋白,而对分泌蛋白和细胞膜蛋白则束手无策。细胞膜蛋白的降解通常是通过溶酶体途径完成,如EGF引起的EGFR降解过程。因此,溶酶体降解途径也成为靶向降解膜蛋白的主要设计思路。

细胞表面的溶酶体靶向受体(lysosome-targeting receptors,LTRs)介导蛋白质向溶酶体的转运及后续的降解过程。以此为基础,作者设计了LYTAC系统,对分泌蛋白和细胞膜外蛋白进行靶向降解。

溶酶体靶向嵌合体技术为靶向降解细胞外以及膜结合蛋白开辟了新的可能

图片来源于网络

PROTAC的问世为靶向传统小分子药物所不可成药的靶点带来了解决方案。2017年以后,PROTAC技术飞速发展,从实验室走向工业界,从Harvard大学,Yale大学开始, Arvinas公司, C4公司, Kymera Therapeutics公司相继成立专门从事PROTAC技术药物研究,得到约20亿美元的资金,药物研发巨头均纷纷加入该行列,包括辉瑞,罗氏,GSK,默克,诺华,默沙东、艾伯维、吉利德、百时美施贵宝等。

LYTAC系统包括2个主要部分,一部分是与待降解的底物蛋白对应的特异性抗体,可以特异性的结合需要降解的底物蛋白;另一部分是能与LTR结合的含M6P支链的NCA聚糖肽(n=20~90),保证另一端的底物蛋白可以随着LTR一起进入溶酶体然后完成降解。在实验中,研究人员也分别对LYTAC的这两部分功能进行了证明和优化。

更重要的是,通过蛋白组学检测,研究人员发现Ab-2具有极强的特异性,仅降解EGFR蛋白,而不存在脱靶效应;以抗PD-L1抗体和另一个PD-L1抗体atezolizumab为基础,作者又合成了第三个LYTAC分子??Ab-3和Atz-M6Pn,发现这两个LYTAC均能降解PD-L1分子。

首先研究人员通过在BCA聚糖肽上连接荧光分子NA-647,检测到M6P和M6Pn能够有效地将货物带入细胞内,并定位于溶酶体;随后,研究人员在M6P聚合体上连接鼠源抗体,并利用两种不同的底物蛋白和蛋白抗体测试偶联物转运蛋白的能力,结果证明了不同种蛋白都被转运进入细胞,表明LYTAC这种方法对不同蛋白的普适性。

图片来源于网络

美迪西PROTAC药物发现技术平台汇总了当前流行的热门的靶标蛋白配体;建立了广泛的热门靶向蛋白高度亲和力小分子及小分子片段化合物库(TPSM),广泛的E3连接酶高度亲和力的小分子及小分子片段(E3SM);建立了linker系统,包括收集大量具有广泛多样性的双官能团连接体(BF-Linker)。这些积累的化合物库可以帮助快速高效的合成大量高活性PTROTAC双异性小分子,极大地提高采用PROTAC技术进行的药物研发过程。除了快速合成之外,我们同时建立和完善的PROTAC生物筛选与测试平台,后续发展到临床前所有阶段。

研究人员进一步选用EGFR、PD-L1和CD71为例,证明了在被LYTAC成功转运进入细胞后,底物蛋白可以成功被溶酶体降解。以临床应用的EGFR单克隆抗体cetuximab为基础,实验人员合成了第二个LYTAC分子??Ab-2,并发现Ab-2能够有效地降解EGFR分子,而该过程依赖于IGFR2,且能够被高浓度的M6P竞争性抑制,也可以被溶酶体抑制剂氯喹所阻断。



Power by DedeCms